Den molekularen Wurzeln der Autismus-Spektrum-Störung auf der Spur
Bildunterschrift:
In der Kulturschale gezüchtete menschliche Gehirnzellen (rot, grün) ermöglichen neue Erkenntnisse und Behandlungsansätze für seltene, autismusassoziierte Genveränderungen.
Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) gehören zu den häufigsten neurologischen Entwicklungsstörungen und betreffen weltweit nahezu zwei Prozent aller Kinder. So vielfältig wie ihr klinisches Bild ist auch ihre genetische Grundlage: Hunderte verschiedener Risikogene sind bekannt, und auffällig viele davon kodieren für sogenannte Transkriptionsfaktoren. Man kann sich diese Faktoren wie Dirigenten vorstellen, die festlegen, welche Gene in welcher Nervenzelle zu welchem Zeitpunkt aktiv sind. Gerät dieses Zusammenspiel während der Hirnentwicklung aus dem Takt, können die Reifung und Vernetzung von Neuronen gestört werden. Entscheidend ist dabei vermutlich nicht der Ausfall eines einzelnen Dirigenten, sondern dass viele unterschiedliche Veränderungen am Ende in dieselben gestörten Abläufe münden.
Genau diese Konvergenz wollen Dr. Moritz Mall aus der Abteilung Engineering von Zellidentitäten Krankheitsmodellen des Deutschen Krebsforschungszentrums und Professor Dominik Niopek vom Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg gemeinsam mit den Doktorand:innen Nathan Trausch und Nina Lemmen erstmals direkt im menschlichen System sichtbar machen. Dafür nutzen sie zerebrale Organoide – winzige, im Labor aus Stammzellen gezüchtete 3D Modelle des Gehirns – sowie daraus gewonnene Gehirnzellen, sog. Neuronen. Mithilfe der Genschere CRISPR-Cas planen sie knapp 90 ASD-Risiko-Transkriptionsfaktoren gezielt auszuschalten und lesen anschließend Zelle für Zelle ab, welche Genprogramme dabei aus dem Gleichgewicht geraten. Die Hoffnung: So lassen sich die rund zehn folgenreichsten Faktoren herausfiltern. Deren Aktivität steuern die Forschenden anschließend mit den Werkzeugen des Protein-Engineerings ganz präzise – an- und abschaltbar durch Licht oder durch bereits zugelassene Medikamente, fast wie über einen Dimmer. Parallel verfolgen sie mit sog. Multi-Elektroden-Arrays die elektrische Aktivität der Neuronen und können so unmittelbar nachvollziehen, wie sich die Manipulation auf die Funktion auswirkt.
Ziel des durch die Hans und Ria Messer Stiftung geförderten Projektes ist es, den Weg von der genetischen Variante über ihre Wirkung in menschlichen Nervenzellen bis hin zu möglichen pharmakologischen Angriffspunkten zu ebnen. Damit möchte das Vorhaben eine mechanistisch fundierte Grundlage schaffen, um künftig gezielter nach Behandlungsansätzen für die Autismus-Spektrum-Störung zu suchen. Das Projekt ist eine enge Kollaboration zwischen dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und der Universität Heidelberg, die hier ihre komplementären Stärken in der Modellierung neuronaler Erkrankungen und im Engineering von schaltbaren Transkriptionsfaktoren bündeln.
