Chemogenomische Charakterisierung nukleärer Rezeptoren bei Polyneuropathie
Polyneuropathien sind Erkrankungen peripherer Nerven, die sehr unterschiedliche Ursachen haben können, darunter Diabetes mellitus, neurotoxische Medikamente, Chemotherapien oder entzündliche Prozesse. Für viele Formen stehen bislang nur begrenzte kausale Therapieoptionen zur Verfügung und Beschwerden können oft nur unzureichend gelindert werden; Ansätze, die neuronale Schädigungen frühzeitig verhindern oder die Widerstandsfähigkeit von Nervenzellen stärken, fehlen weitgehend, sind aber konzeptionell vielversprechend.
Dr. Julian A. Marschner untersucht am Lehrstuhl für Pharmazeutische und Medizinische Chemie der Ludwig-Maximilians-Universität München, ob sogenannte nukleäre Rezeptoren als molekulare Schaltstellen der zellulären Resilienz bei Polyneuropathien wirken können. Nukleäre Rezeptoren regulieren zentrale Prozesse wie Stoffwechsel, Entzündung, mitochondriale Funktion und zelluläre Stressantworten. Damit könnten sie eine wichtige Rolle dabei spielen, wie Nervenzellen auf neuropathierelevante Belastungen reagieren und ob sie diese kompensieren können.
Ziel des Projekts ist es, solche schützenden Signalwege systematisch zu identifizieren und mechanistisch aufzuklären. Dafür werden moderne humane neuronale Zellmodelle eingesetzt, die metabolischen Belastungen, neurotoxischen Arzneistoffen oder entzündlichen Mediatoren ausgesetzt werden. Anschließend wird mit handverlesenen Substanzbibliotheken, die die Familie der nuklären Rezeptoren pharmakologisch umfassend abdecken, untersucht, welche Rezeptoren durch Aktivierung oder Hemmung schützende oder schädigende Effekte vermitteln. Dieses als “chemogenomics” bekannte Prinzip ermöglicht es ohne aufwendige gentechnische Veränderungen in den Zielzellen Ursache und Wirkung (d.h. schützender Effekt und verantwortlicher Rezeptor) in Verbindung zu bringen.
Die gewonnenen Ergebnisse werden mit bildbasierten Hochdurchsatzverfahren, Cell Painting und transkriptomischenAnalysen weiter charakterisiert. Auf diese Weise soll eine mechanistisch fundierte Grundlage entstehen, um neue therapeutische Ansatzpunkte für Polyneuropathien zu identifizieren, die Risikopatienten zu Gute kommen könnten.
Das durch die Hans und Ria Messer Stiftung geförderte Projektverbindet damit moderne Wirkstoffforschung mit physiologisch relevanten humanen in-vitro-Modellen und kann dazu beitragen, zukünftige Strategien zur Prävention oder Behandlung polyneuropathischer Nervenschäden zu entwickeln.
